TRANSKRYPCJA Ścieżka pacjenta IBD | #18

Ścieżka pacjenta z NChZJ: od rozpoznania do podjęcia leczenia biologicznego. 

Rozmowa ze śląskim konsultantem wojewódzkim w dziedzinie gastroenterologii o drodze pacjenta od rozpoznania nieswoistej choroby zapalnej jelit, poprzez leczenie tzw. konwencjonalne aż do leczenia biologicznego. Co o procesie leczenia mówią wytyczne europejskie? Czy mamy w Polsce zespoły multidyscyplinarne? Co to są programy lekowe i jaka jest do nich dostępność w Polsce? Na te i inne pytania odpowie, w rozmowie z Pauliną Batóg, dr Tomasz Romańczyk. Zachęcamy do kontaktu z nami: ibdpodcast@takeda.com

(rozmowa zarejestrowana w listopadzie 2020 r.)

 

 

Paulina Batóg:
Dzień dobry Państwu, nazywam się Paulina Batóg i jestem z firmy Takeda. Zapraszam na kolejny już odcinek z cyklu IBD podcast. Wszystkie dotychczasowe materiały są dostępne zarówno na naszej stronie internetowej jak i na aplikacjach podcastowych takich jak: Spotify, Apple podcast i Google podcast. Z naszej strony zapewniam, że dokładamy wszelkich starań, aby poruszane w trakcie spotkań tematy były dla państwa jak najbardziej interesujące, dlatego też gorąco zachęcamy do dzielenia się nimi z innymi pacjentami czy lekarzami.

Dzisiejszy pomysł na rozmowę to przybliżenie Państwu ścieżki terapeutycznej pacjentów z nieswoistym chorobami zapalnymi jelit, a dokładniej skupieniu się odcinku czasu od momentu rozpoznania choroby do podjęcia leczenia biologicznego. Naszym gościem, który pomoże zgłębić nam ten temat jest dr Tomasz Romańczyk, specjalista chorób wewnętrznych i gastroenterologii, który pełni funkcję konsultanta wojewódzkiego w dziedzinie gastroenterologii. Dzień dobry Panie doktorze.

Tomasz Romańczyk:
Dzień dobry Pani Paulino, dzień dobry Państwu.

Paulina Batóg:
Będziemy dzisiaj rozmawiać na temat leczenia, ale jak możemy się domyślać o tym jak będzie ono wyglądało decyduje na pewno przebieg samej choroby. W związku z czym, warto byłoby zacząć od krótkiego przedstawienia jak ta choroba może wyglądać. W wytycznych klinicznych możemy znaleźć zróżnicowanie na postać łagodną, umiarkowaną i ciężką. Proszę jednak Panie doktorze powiedzieć co to konkretnie oznacza i czy są jakieś kryteria, które definiują, że ta postać choroby jest oceniana właśnie tak, a nie inaczej?

Tomasz Romańczyk:
Poczynając od pierwszej choroby, czyli od wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, ocena powinna opierać się na ocenie klinicznej popartej wskaźnikami obiektywnymi, żeby to nie było tylko na zasadzie oceny na „nos lekarski” czy chory jest w lekkim rzucie choroby, czy średnio ciężkim czy ciężkim. Generalnie trzeba powiedzieć, że wszystkie te choroby zapalne, nieswoiste choroby zapalne jelit mogą przebiegać w okresie remisji klinicznej endoskopowej i histologicznej, wtedy, kiedy nie mamy objawów, nie stwierdzamy tych objawów, i w chorobie aktywnej. I ta choroba aktywna we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego najlepiej oceniana jest w skalach prognostycznych. Najczęściej stosowana jest skala Mayo częściowa lub całkowita oraz skala Truelove’a Wittsa, które częściowo się nakładają. Ta skala pełna Mayo obejmuje i ocenę endoskopową od zera do trzech punktów: zero to jest prawidłowa śluzówka widoczna, makroskopowo, endoskopowo do trzech punktów maksymalnie, czyli obecności owrzodzeń w jelicie grubym, a jeden punkt to jest zaczerwienienie, a dwa punkty to są obecność nadżerek. I dopełniamy tę skalę oceną kliniczną opartą na liczbie stolców, obecności markerów procesu, jak również obecności krwi w stolcu. Tak oceniany chory może być zakwalifikowany właśnie do lekkiej, średniej lub ciężkiego rzutu choroby. W tej ocenie najlepiej jest posługiwać skalą Truelove’a i Wittsa. Jest popierana dalej i preferowana przez ECCO włącznie z ostatnimi wytycznymi, które w tym obszarze leczenia choroby wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zostały opublikowane w 2017 roku. I jeśli mamy do czynienia z lekkim rzutem choroby, czyli mamy poniżej czterech stolców na dobę, nie mamy cech tachykardii, nie mamy stanu gorączkowego, CRP jest prawidłowe to ten rzut nawet jeśli jest to jest lekki, średni rzut choroby to jest 4 lub więcej stolców bez specjalnej anemizacji, ale to już spadek hemoglobiny może być do 10,5 g% z obecnością procesu zapalnego, czyli CRP ocenianego do 30 jednostek mg na litr i OB do trzydziestu. Natomiast ciężki rzut to powyżej sześciu stolców, z tachykardią, z temperaturą powyżej 37,8 stopnia, z anemizacją i oczywiście z wyższymi wartościami CRP i OB. To, jeśli chodzi o wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Natomiast jeśli chodzi o choroby Leśniowskiego-Crohna taką najlepszą klasyfikacją jest klasyfikacja CDAI. Zresztą wymagana do włączenia chorych do programów leczenia biologicznego tejże choroby. Jest to skala, której ocena najlepiej jest przeprowadzona przy użyciu jakichś narzędzi elektronicznych bądź arkuszy, wydrukowanych arkuszy do liczenia. Te skale są dostępne na wielu stronach internetowych. Ja tu nie będę reklamował poszczególnych stron, ale są dostępne, również w postaci aplikacji na smartfony także każdy z lekarzy może sobie ją zainstalować i w tej klasyfikacji oceniamy liczbę stolców, ogólny stan samopoczucia chorego z ostatnich siedmiu dni, bóle, wartość hematokrytu, masa ciała i na podstawie tego wyznaczamy stopień aktywności choroby. Jeśli ten chory zdobędzie do 150 punktów to mamy praktycznie biorąc remisje i później kolejne punkty to są, krytyczne, to są takie punkty, które wyznaczają aktywność, różną aktywność choroby do 220 punktów lekką, powyżej 220 do 450 to jest średnio ciężka a powyżej jest ciężki przebieg choroby. Z tym, że trzeba pamiętać o tym, że te cezury dotyczące klinicznej postaci choroby niekoniecznie się pokrywają ze wskazaniami do intensyfikacji leczenia, ponieważ w leczeniu bardziej zaawansowanym często te leczenie jest dedykowane dla chorych niemających już ciężkiego rzutu choroby. Czyli średnio ciężki rzut choroby jest również dedykowany dla tych chorych właśnie, żeby nie doprowadzić do wystąpienia ciężkiego rzutu choroby. Czyli tutaj w punktacji, jeśli chodzi o wrzodziejące zapalenie jelita grubego to jest punktacja powyżej 6 punktów w skali całkowitej Mayo a w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna powyżej 300 punktów klasyfikacji CDAI.

Paulina Batóg:
We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego wyróżnił Pan doktor częściową i pełną skalę Mayo. Kiedy zachodzi potrzeba, aby przeprowadzić tą pełną ocenę? Czy przy każdej wizycie ta ocena endoskopowa rzeczywiście jest takim wartościowym i koniecznym czynnikiem?

Tomasz Romańczyk:
Absolutnie nie. Oczywiście u chorych na pewno musimy ocenić pierwszorazowe rozpoznanie powinno być poparte oceną endoskopową, prawda i pobraniem wycinków do oceny histologicznej. Co do tego nie ma wątpliwości. Zeszłoroczne również wytyczne dotyczące rozpoznania chorób zapalnych jelit potwierdzają to, że u chorych z pierwszorazowym rozpoznaniem choroby powinniśmy wykonać pełną kolonoskopię z pobraniem biopsji i zmienionych zapalnie i nie zmienionych zaplnie. Szczególnie to drugie chcę podkreślić. Ci którzy zajmowali się badaniami klinicznym doskonale wiedzieli, że takie biopsje należy pobierać z tych zmian z odcinków jelita, które są niezmienione. Natomiast wszystkim innym chciałem przypomnieć właśnie, że powinny być te biopsje również pobierane z miejsc nie zmienionych zapalnie. Czyli co najmniej dwie butelki, tak w skrócie mówiąc, powinny być pobrane. I oczywiście ta ocena powinna być w miarę pełna przy ustaleniu rozpoznania. Często, jeśli w pierwszym rozpoznaniu jest ciężki rzut choroby, ograniczamy się do sigmoidoskopii zakładając słusznie lub nie, to jest kwestia już do dywagacji, że wykonanie pełnej kolonoskopii zwiększa ryzyko powikłań przy ciężkim rzucie choroby. Wiadomo z ostatnich badań, że tak zazwyczaj nie bywa, ale rozumiem, że część lekarzy może się, mieć obawy do wykonania pełnej kolonoskopii w ciężkim rzucie choroby. Co najmniej sigmoidoskopia powinna być wykonana, ale również wtedy muszą być pobrane wycinki do oceny histologicznej. Podobna historia dotyczy choroby Leśniowskiego-Crohna. Niezależnie od tego czy podejrzewamy chorobę w jelicie grubym czy też nie, pełna kolonoskopia wraz z illeoskopią powinna być wykonana i jeśli stwierdzamy zmiany powinny być też pobrane wycinki do oceny histologicznej ze stwierdzonych zmian. Jeśli takowych zmian nie ma, to w obrębie jelita grubego i dystalnego odcinka jelita cienkiego powinniśmy przeprowadzić diagnostykę jelita cienkiego. Najlepiej przy użyciu kapsułki endoskopowej, w Polsce jest to badanie niestety tylko i wyłącznie odpłatne, ale możemy posługiwać się enterografią rezonansu magnetycznego czy tomografii komputerowej, żeby ocenić, czy są zmiany zapalne w jelicie cienkim. Natomiast nie musimy w tym wypadku rutynowo wykonywać gastroskopii i jeśli nie ma zmian w górnym odcinku przewodu pokarmowego ocenianych klinicznie.

Paulina Batóg:
Rozumiem. Proszę w takim razie powiedzieć czy nieswoiste choroby zapalne jelit da się w ogóle wyleczyć? A może leczenie to bardziej próba przejęcia kontroli nad chorobą? Jaki jest tutaj stawiany cel przed leczeniem żebyśmy mogli ocenić czy ona de facto jest skuteczne czy też nie?

Tomasz Romańczyk:
Bardzo ładnie to Pani powiedziała: przejęcia kontroli nad leczeniem. Niestety z nieswoistych chorób zapalnych nie możemy się w stu procentach wyleczyć. Celem leczenia jest osiągnięcie maksymalnie długiego i maksymalnie pełnej remisji. Pełna remisja kliniczna to jest remisja od objawów klinicznych, endoskopowa i histologiczna. Często trudno osiągalna, ale powinniśmy do niej dążyć. Szczególnie, we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W chorobie Leśniowskiego- Crohna podobnie powinniśmy doprowadzić do sytuacji takiej, w której objawy nie wpływają na komfort życia pacjenta. Czyli nie powinniśmy się zadowalać półśrodkami i raczej dążyć do ustąpienia tychże dolegliwości co czasami bywa trudne, ale celem naszego leczenia jest doprowadzenie do komfortu pacjenta. Czyli ustąpienia procesów zapalnych, które wpływają na stan życia i na możliwości funkcjonowania w społeczeństwie w tym również funkcjonowania zawodowego. W skrajnie trudnych sytuacjach niestety musimy posługiwać się leczeniem np. chirurgicznym w obydwu chorobach. Niemniej no jest to leczenie, które powinno być zarezerwowane dla tych chorych, u których wyczerpaliśmy wszystkie możliwości skutecznej farmakoterapii.

Paulina Batóg:
Dzisiaj, dlatego właśnie będziemy chcieli się skupić na tym pierwszym wspomnianym odcinku, czyli farmakoterapii. Mówię o tym co prawda jako pierwszy odcinek, ale jest on naprawdę dosyć zróżnicowany i wieloetapowy. Taki główny podział, który przychodzi do głowy to jest leczenie standardowe i leczenie biologiczne. Proszę jednak nam więcej opowiedzieć co się kryje w ogóle pod tymi hasłami i jak na bazie tych dostępnych leków pozycjonuje się cała swego rodzaju układanka terapeutyczna, co mówią o tym wytyczne?

Tomasz Romańczyk:
Chciałbym zachęcić wszystkich do przejrzenia dostępnych ogólnie, bez konieczności zakładania jakiś specjalnych kont, wytycznych dla wszystkich lekarzy zainteresowanych a na pewno też pacjentów, którzy mają możliwość zweryfikowania tejże wiedzy. Wytycznych europejskich, które są dostępne na stronie ECCO-IBD i ewentualnie do wytycznych amerykańskich. Dlaczego? Dlatego, że im większy stopień wiedzy po obydwu stronach interesariuszy tego procesu, czyli lekarzy i pacjentów, tym jest większa szansa na właściwą współpracę i wyznaczanie celów leczenia. Początkiem leczenia, i tutaj powinniśmy pamiętać o tym jest prawidłowe rozpoznanie. Mówiliśmy o endoskopii, a tylko chcę krótko wspomnieć, że endoskopia nie powinna być pierwszym badaniem, że badanie endoskopowe nie powinno być pierwszym badaniem. Bo żeby prawidłowo pacjenta zakwalifikować do odpowiedniej grupy terapeutycznej powinniśmy być absolutnie pewni, że my nie mamy do czynienia z innymi przyczynami zgłaszanych przez chorych dolegliwości, czyli np. biegunkami infekcyjnymi, infekcją clostridium difficile, bo to jest kluczowy moment w rozpoznaniu i właściwym postępowaniu u chorych. Jeśli mamy te zebrane te elementy, wiemy, potwierdzamy, że jest to choroba, nieswoista choroba zapalna jelit, wtedy podstawą leczenia, jeśli chodzi o wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest podawanie mesalazyny w różnych dawkach. Minimalna, skuteczna dawka to jak wszyscy państwo wiecie to 2 gramy podawana doustnie. Tutaj są też pewne dysproporcje, ponieważ zapalenia dystalnego odcinka jelita grubego w zapaleniu odbytnicy możemy się także posługiwać preparatami mesalazyny podawanymi doodbytniczo. W przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna zeszłoroczne wytyczne właściwie zdezaktualizowały często stosowany w Polsce, i przeze mnie również, leczenie mesalazyną u tych chorych, którzy mają rozpoznaną tą postać nieswoistego zapalenia jelita. Tutaj podstawą leczenia są preparaty sterydów podawanych doustnie. Najczęściej, jeśli to tylko możliwe działających miejscowo, czyli budozonidu. Natomiast jeśli to nie pomaga to sterydoterapia ogólna i leczenie immunosupresyjne tiopurynami w naszym przypadku. Jeśli chodzi o wrzodziejące zapalenie jelita grubego, jeśli preparaty mesalazyny nie działają, do dawki maksymalnej średnio to jest ok. 4 gramy, powinniśmy również rozważyć sterydoterapię podawaną ogólnie bądź w postaci budozonidu działającego miejscowo tylko i wyłącznie w lewostronnym zapaleniu jelita grubego. Jeśli ta sterydoterapia jest nieskuteczna to według wytycznych europejskich powinniśmy sięgnąć po te bardziej zaawansowane postacie leczenia, czyli zastosowanie leczenia biologicznego w różnych postaciach, o czym za chwileczkę powiemy. Natomiast tu chciałem Państwu zaznaczyć o istotnej różnicy między wytycznymi europejskimi a tegorocznymi wytycznymi amerykańskimi, które dużo chętniej sugerują sięgnięcie po nieskutecznej terapii już mesalazynie do stosowania leczenia biologicznego tak ogólnie pojętego, prawda? Czyli niezależnie od zastosowanego leku. I te wytyczne amerykańskie z tego roku, również dostępne bez kłopotów w intrenecie, raczej skłaniają się do coraz powszechnej wśród lekarzy zajmujących się leczeniem tej choroby strategii, która będzie ukierunkowana na wcześniejsze włączanie leczenia biologicznego tychże pacjentów celem uniknięcia wielomiesięcznej czy wieloletniej, z różnym skutkiem, stosowanej sterydoterapii mającej ogromne działania uboczne.

Paulina Batóg:
Jednym słowem, trzeba w takim razie śledzić aktualizacje następnej edycji wytycznych europejskich, zobaczymy czy pójdą w ślad za tymi amerykańskimi. Mówiąc o wytycznych, w tym tych europejskich, to należałoby jednak zauważyć, że idą one o krok dalej, ponieważ nie tylko dotyczą bezpośrednio terapii lekowych, ale publikowane są też oddzielne edycje poruszające kwestię kompleksowości opieki nad pacjentem, potrzebę utworzenia zespołów multidyscyplinarnych. Proszę mi powiedzieć co zwłaszcza w tych wytycznych jest uwypuklone, żeby ta opieka nad pacjentem wyglądała w jak najbardziej zoptymalizowany sposób?

Tomasz Romańczyk:
W tym roku ECCO wydała zalecenia, to nie są sztywne wytyczne mówiące o organizacji opieki nad chorymi z chorobami zapalnymi jelit. To jest specyficzna grupa chorych. W tym sensie to są często młodzi, młode osoby, jak wiemy rzuty choroby, pierwsze objawy choroby są często u bardzo młodych osób, również dzieci. Drugie, u osób w średnim wieku. Często, które chcą być aktywnie, aktywne zawodowo, chcą ciężko pracować i dla nich, dla których ta choroba jest często przeszkodą do takiego normalnego funkcjonowania. W związku z tym ci ludzie się często zorganizowali w Polsce. Również są organizacje pacjenckie bardzo silnie działające w tym obszarze. I wychodząc naprzeciw tej potrzebie właściwego reagowania i postępowania, ECCO na podstawie przeprowadzonej analizy dostępnej literatury naukowej, jak również oceny eksperckiej oceniła, jak powinniśmy zmodyfikować nasz system leczenia. W oparciu również o standardy opieki wynikające z wytycznych zarządzania jakością. Ja tutaj już o tych rzeczach nie będę mówił, ale ECCO oceniła, że są kluczowe standardy dotyczące czy punkty jakości dotyczące struktury organizacji świadczeń, procesu realizacji świadczeń i wyniku realizacji świadczeń. W każdym z tych trzech obszarów wybrano wymagania zasadnicze, pożądane i mniej istotne. Żebyśmy mówili o tych, które są najbardziej krytyczne. I krytyczne okazały się, jeśli chodzi o strukturę, stworzenie zespołów, w których do spraw leczenia chorób zapalnych jelit, czyli nie szeroko tylko i wyłącznie gastroenterolodzy czy nie szeroko jeden gastroenterolog w województwie, który będzie leczył tych chorych, ale raczej zespoły, które będą multidyscyplinarne, w których będzie co najmniej jeden gastroenterolog mający doświadczenie w leczeniu chorób zapalnych jelit, ale w którym będzie również możliwość konsultacji takich pacjentów z chirurgiem, z radiologiem, który umie właściwie ocenić chociażby wspomniane wcześniej badania rezonansu magnetycznego, enterografię rezonansu magnetycznego czyli współpracująca placówka radiologiczna, która wykonuje tego typu badania, często pod pożądane są obecności dietetyków. Ale chciałem tu zwrócić uwagę na bardzo istotną rolę pielęgniarek, które biorą udział w tym leczeniu, ponieważ większość zaawansowanych terapii jest podawana w postaci wlewów dożylnych bądź podskórnych leków, w związku z tym ci pacjenci wymagają najczęściej krótkich hospitalizacji. To nie powinny być w hospitalizacji wielodniowej, ale raczej krótkie i tutaj ten kontakt bezpośredni pacjenta z pielęgniarką jest dużo dłuższy niż z lekarzem, w związku z tym te pielęgniarki powinny być również wyspecjalizowane w leczeniu chorób zapalnych jelita. I to jest jeden, również jeden z wymogów tychże standardów opublikowanych w tym roku. Dobrze jest tak jak powiedziałem, że jest też współpraca z dietetykiem i psychologiem, często w Polsce zaniedbywana. Jeśli nie ma dietetyka to przynajmniej, żeby to był ktokolwiek z zespołu pielęgniarskiego lub lekarskiego, który ma możliwość wyjaśnienia wszelkich wątpliwości pacjentowi w tym obszarze. Jeśli chodzi o strukturę te zespoły powinny być powoływane tam, gdzie mamy dostępność właśnie właściwej oceny radiologicznej i dostępność ewentualnej konsultacji chirurgicznej. I to są te rzeczy dotyczące struktury procesu. Jeszcze króciutko powiem to tam powinniśmy zwrócić uwagę właśnie na możliwość wykonywania pewnego panelu badań u tych pacjentów, czyli kolonoskopii, również tych badań radiologicznych, czyli przede wszystkim rezonansu czy tomografii komputerowej. Współpraca właściwa z histopatologiem, który jest w stanie dobrze ocenić te wycinki do oceny histologicznej, które pobieramy w czasie badań endoskopowych. Mamy możliwość wtedy monitorowania przebiegu choroby zapalnej jelit. I tu znowu wracamy do stworzenia zespołu, który powinien się spotykać i wymieniać informacje między sobą żeby to nie była wiedza zawarta czy zamknięta między pacjentem i jego lekarzem, ale ta wiedza powinna dotyczyć i pacjenta i lekarzy, jakby któryś z lekarzy wypadł, co w sytuacji pandemii może się zdarzyć i wszystkich innych członków zespołu w tym wypadku np. pielęgniarek, które biorą udział w podawaniu leków i powinny mieć informacje na temat innych chorób współistniejących u tego pacjenta żeby móc się przygotować do tego podania tych bardziej agresywnych form terapii i zmniejszyć ryzyko pojawienia się ewentualnych działań ubocznych tejże terapii. No i samym na samym końcu te standardy dotyczące wyniku czyli zmniejszenia powikłań, które obserwujemy w trakcie przebiegu chorób zapalnych jelit, powikłań również poza jelitowych tychże chorób, konieczności rehospitalizacji czy w ogóle hospitalizacji czy leczenia chirurgicznego, bo celem tego stworzenia, takiego właściwego systemu jest właśnie minimalizacje ryzyka pojawiania się działań ubocznych terapii, czyli właściwe monitorowanie terapii, jak również wprowadzenie nieskutecznych terapii co kończy się pojawieniem powikłań tejże terapii jak u np. tej nie skuteczniej terapii czy konieczności leczenia chirurgicznego.

Paulina Batóg:
Wiemy już w takim razie jak przedstawiają się wytyczne czy też standardy, o których teraz doktor powiedział, ale spróbujemy zejść z nimi do naszego takiego poziomu lokalnego i choćby, jeśli jest mowa jest o tych zespołach multisyscyplinarnych, czy przykładowo w Polsce również takie zespoły funkcjonują? Jak to wygląda z Pana doświadczenia?

Tomasz Romańczyk:
Tzn. wiem, że taki zespół funkcjonuje już od dłuższego czasu w jednostce, w której pracuje. Natomiast wiem, że w wiodących ośrodkach, które zajmują się leczeniem chorób zapalnych jelit na pewno u Pani profesor Rydzewskiej, na pewno Pani profesor Kłopockiej w Bydgoszczy i wielu tych wiodących ośrodkach takie zespoły funkcjonują ponieważ one są, wyniki prac tych zespołów są często prezentowane na forum naszym krajowym. Może być tak, że w mniejszych ośrodkach, które zajmują się leczeniem chorób zapalnych jelit istnieje potrzeba doprecyzowania i powołania tego typu zespołów. Myślę, że jest to wysiłek organizacyjny, który jest warty tego, żeby go podjąć, bo to zdecydowanie ułatwia podejmowanie decyzji. Uczy nas wszystkich postępowania z tymi chorymi bez permanentnej nauki trudno mówić o jakimkolwiek postępie. Nie może być tak, że pacjent wie więcej na temat własnej choroby od lekarza. Tu powinien być, oczywiście pacjent powinien być partnerem, ale lekarz powinien się cały czas uczyć, każdy powinien się cały czas uczyć. W związku z tym tutaj taka wzajemna mobilizacja wszechstronna czy to ze strony, presja ze strony histopatologów, radiologów, chirurga, jeśli jest potrzebny, pielęgniarki czy drugiego kolegi, koleżanki lekarza jest bardzo, bardzo istotna.

Paulina Batóg:
To bardzo ważne spostrzeżenie i takie ogólne uprzytomnienie nam wszystkim, że w całym procesie leczenia jest rzeczywiście wielu interesariuszy. Zdecydowanie prawda, że lekarze, pielęgniarki odgrywają tutaj bardzo ważną rolę, ale tak samo sam pacjent jest bardzo istotną stroną, która może być aktywna w całym procesie. Wróćmy może jednak do leczenia farmakologicznego jako takiego. Tak jak to już powiedzieliśmy jest to proces wieloetapowy, ale jak w takim razie zidentyfikować, że to jest właśnie ten odpowiedni moment, kiedy powinniśmy zmienić terapię?

Tomasz Romańczyk:
Więc na pewno rozgraniczmy tutaj dwa podstawowe stany kliniczne, czyli wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna, bo są pewne różnice między tymi chorobami. Jeśli standardowa terapia, czyli w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego terapia mesalazyną jest nieskuteczna, powinniśmy włączyć sterydy działające ogólnie według polskich wytycznych i wytycznych ECCO, bo tymi się posługujemy. Wytyczne amerykańskie na razie zostawmy na boku. Jeśli taka ta terapia jest nieskuteczna a ta ocena skuteczności powinna być dokonana maksimum po dwunastu tygodniach od momentu włączenia danej terapii powinniśmy szybko podjąć decyzję co do dalszego postępowania z tym chorym. Czyli jeśli nie mamy możliwości leczenia ogólnie mówiąc biologicznego powinniśmy skierować pacjenta do takiego zespołu właśnie, który będzie zajmował się leczeniem czy ma możliwość leczenia biologicznego tego pacjenta, a nie uporczywie trzymać pacjenta na bardzo wysokich dawkach sterydów, szczególnie młodych pacjentów. Czyli generalnie, jeśli nie jesteśmy w stanie wyprowadzić tego pacjenta ze sterydoterapii jest to dzwonek alarmowy, który powinien zadzwonić w głowie lekarza, ale również pacjenta, że coś z leczeniem jego jest nie tak. Jeśli natomiast krótki kurs sterydoterapii jest skuteczny, no to możemy poprzestać na leczeniu mesalazyną. Tak jak powiedziałem, jeśli mamy do czynienia ze sterydozależnością albo sterydoopornością no jest to wskazaniem do szybkiego kontaktu właśnie z jednostką, która prowadzi leczenie biologiczne. Jeśli chodzi o chorobę Leśniowskiego-Crohna tutaj ścieżka jest troszeczkę inna. Tak jak powiedzieliśmy no mesalazyna na nie jest wyznacznikiem skuteczności terapii, powinniśmy zacząć od sterydów działających miejscowo, jeśli nie to sterydy działające ogólnie i szybko włączyć im leczenie immunosupresyjne i utrzymywać remisje zgodnie z wytycznymi na leczenie immunosupresyjnym tiopurynami najczęściej. I dopiero wtedy, jeśli teraz ta terapia jest nieskuteczna to również skierować chorego do tych jednostek, które prowadzą leczenie biologiczne, żeby nie, znowu nie utrzymać tych pacjentów, te pacjentki na wysokich dawkach czy nawet na niskich dawkach permanentnej sterydoterapii, ponieważ no skuteczność tejże terapii jest stosunkowo niewielka i, i  natomiast działania uboczne długotrwało prowadzonych w sterydoterapii są niestety bardzo, bardzo istotne.

Paulina Batóg:
Jak Pan doktor teraz o tym opowiada to wszystko wydaje się takie jednoznaczne i ustrukturyzowane. Domyślam się jednak, że takie podejście wymaga na pewno zdobycia konkretnego doświadczenia i wyrobienia sobie takich własnych spostrzeżeń na bazie leczenia już konkretnych pacjentów. Stąd może rzeczywiście trochę odwrócę samo pytanie i zapytam w takim razie jakie są najczęściej popełniane błędy, jeśli chodzi o zmianę leczenia? Czy jest to np. właśnie to zbyt długie stosowanie sterydów?

Tomasz Romańczyk:
Zdecydowanie najczęstszym błędem jest utrzymywanie dużych dawek sterydoterapii u pacjentów i to po obydwóch chorobach zapalnych jelit, prawda? Skuteczności na sterydoterapii w okolicach jednego mg w przeliczeniu na prednizon na kilogram masy ciała czy nawet 0,75 mg i utrzymywanie tej dawki jest, na dłuższy okres czasu jest po prostu krótko mówiąc błędem. Jeśli chory utrzymuje pewną remisję kliniczną na niskich dawkach sterydów między 10 a 20 mg w przeliczeniu na prednizon dawki ogólnej to powinniśmy się zastanowić czy ten chory, ta chora jest przeznaczana do stałej tego typu terapii. Jeśli nie możemy u danej osoby wyjść z tejże sterydoterapii, nawet posługując się lekami immunosupresyjnymi, czyli tiopurynami, które powinniśmy zastosować wtedy. W Polsce refundowaną formą jest podawanie 6 merkaptopuryny to to jest sygnał, w którym powinniśmy skierować chorego do jednostek, które zajmują się innym leczeniem, tym leczeniem biologicznym. Nie trzymać się uporczywie nawet skutecznego leczenia sterydoterapią, ponieważ musimy sobie zdawać sprawę z tego, że my tu walczymy nie o osiągnięcie jednorazowej remisji czy nawet krótkotrwałej remisji u danego chorego. Musimy myśleć o celach leczenia w kategoriach lat u tego tej pacjentki czy tego pacjenta. W związku z tym nie osiągnięcie zakładanego celu, czyli ustąpienia konieczności stosowania sterydów no jest naszą porażką. W związku z tym musimy zaproponować inną formę leczenia. Czyli nie czekać,  nieuporczywie stosować sterydów nawet w niewielkich dawkach.

Paulina Batóg:
Przejdźmy w takim razie już srticte  do tego leczenia biologicznego. Jak Pan wspomniał w Polsce jest ono dostępne w ramach programów lekowych. Chcąc tak dosłownie pokrótce przybliżyć naszym słuchaczom, czym jest program lekowy to z pewnością należałoby tu podkreślić, że są jasno określone kryteria włączania i wyłączania, zdefiniowane kryteria odpowiedzi i one tutaj zdecydowanie decydują o tym, czy leczenie może być kontynuowane, to nie jest jednak ścieżka dedykowana wyłącznie dla nieswoistych chorób zapalnych jelit, ponieważ w Polsce tych programów jest ponad sto, już na pewno. Nie mniej rzeczywiście dwa są konkretnie dedykowane nieswoistym chorobom zapalnym jelit. Jeden dla wyprzedzającego zapalenia jelita grubego i jeden dla choroby Leśniowskiego-Crohna. Proszę powiedzieć w świetle zapisów dla tych programów lekowych o jakiej konkretnie grupie pacjentów możemy tutaj mówić? Dla kogo to leczenie jest zarezerwowane?

Tomasz Romańczyk:
Tak jak Pani powiedziała, te dwa programy są szeroko dostępne. Ja sprawdziłem nawet dzisiaj na stronach internetowych NFZ dostępność do leczenia tychże programów jest we wszystkich oddziałach wojewódzkich, także nie ma tutaj białych plam. Oczywiście ona jest inna w województwie np. śląskim czy mazowieckim a zupełnie inna w woj. opolskim czy warmińsko-mazurskim co nie znaczy, że jest gorsza, bo to różnie bywa. Natomiast w zapisach tychże programów musimy zwrócić uwagę na dwie kluczowe rzeczy: pierwsza rzecz, że mamy kilka leków, które są stosowane w dwóch chorobach. To jest przede wszystkim pierwsza rzecz. Druga rzecz, żeby pacjent był zakwalifikowany do właściwej postaci leczenia musi osiągnąć te parametry brzegowe do włączenia. Czyli jak Państwu powiedzieliśmy na początku o tej klasyfikacji CDAI i Mayo w chorobie Leśniowskiego-Crohna kryterium kwalifikacyjnym pacjenta do włączenia leczenia biologicznego jest właśnie punktacja CDAI powyżej 300 punktów a w chorobie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego w klasyfikacji Mayo powyżej 6 punktów. To jest jeden z głównych czynników, nie jeden jedyny. Bo w chorobie Leśniowskiego-Crohna może być taką wskazaniem również obecność przetok około odbytniczych i brak odpowiedzi na leczenie podstawowe. A we wrzodziejącym zapalenie jelita grubego jest też kilka innych czynników, które muszą być spełnione, żeby móc chorego włączyć do tychże programów. Praktycznie biorąc nie spotkamy się z sytuacją taką, że tym chorym jest odmawiana terapia z powodu braku dostępności leku czy braku finansowania tego leczenia. Tutaj trzeba oddać honor płatnikowi publicznemu, że taka sytuacja nie ma miejsca praktycznie. Biorąc, że są te programy płacone nawet jeśli z opóźnieniami to są płacone. W związku z tym tej blokady administracyjnej, która by niosła, powodowała, to że pacjenci są niewłączani z jakichkolwiek innych pozamedycznych powodów nie ma. Tutaj trzeba spełnić kryteria medyczne i też trzeba pamiętać o tym, żeby nie napierać do włączenia pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów włączenia. Ponieważ to jest również błąd. To nie jest tak, że dajmy silniejszą terapię na wszelki wypadek – będzie lepiej. Nie, to tej akurat nie. I teraz jeśli chodzi o kryteria włączenia poza możliwością zastosowania różnych leków, trzeba pamiętać o tym, że pacjenci ci muszą przejść tą minimalną kwalifikację. Czyli muszą mieć podstawowe badanie krwi, muszą mieć wykluczoną obecność gruźlicy. Czyli musi mieć wykonaną próbę tuberkulinową lub quantiferon. Jak wiemy, jak wszyscy wiemy z wykonaniem próby tuberkulinową w części kraju jest bardzo duży problem. Quantiferon jest drogi, w związku z tym tutaj jest różnica dość istotna między tymi dwoma badaniami, a muszą być wykonane. Bez wykonania tychże którejś z tych dwóch prób łączenie leczenia biologicznego może u pacjentów, którzy np. mają czynną gruźlicę może spowodować no ciężki rozstrój zdrowia bądź nawet stanowić zagrożenie dla życia tychże pacjentów. W chorobie Leśniowskiego- Crohna musimy wyliczyć CDAI, musimy mieć EKG z opisem, zdjęcie klatki piersiowej i zbadania anty HCV czy wirusa HIV. Jeśli chodzi o wrzodziejące zapalenia jelita grubego musimy dysponować badaniem endoskopowym z całkowitą oceną Mayo, co żeśmy powiedzieli. Musimy wykonać posiew kału w kierunku bakterii i grzybów. Czyli musi mieć pewność, że nie mamy do czynienia z biegunką infekcyjną i w kierunku toksyny clostridium difficile. Pozostałe rzeczy są podobne jak w kryteriach kwalifikacyjnych do choroby Leśniowskiego- Crohna. I teraz w zależności od tego jak zastosujemy, terapia, która może być stosowana w tych dwóch programach jest różnej długości. W chorobie Leśniowskiego-Crohna dysponujemy terapiami, które mogą być prowadzone 24 miesiące bądź 12 miesięcy, w zależności od zastosowanego leku. A we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego bądź 12 miesięcy, bądź 54 tygodnie. Wynika to ze schematu stosowania różnych leków dostępnych w tejże terapii. Ostateczny wybór terapii zależy od wskazań i przeciwwskazań pacjenta do zastosowania danej terapii obecności schorzeń współistniejących przede wszystkim, a nie preferencji lekarza w zakresie.

Paulina Batóg:
Cieszę się, że dzięki Panu doktorowi trochę urealniamy obraz programów lekowych, ponieważ na podstawie różnych rozmów, które również sama miałam muszę stwierdzić, że one w oczach niektórych osób przedstawiają się jako bardzo skomplikowana i trudno dostępna ścieżka leczenia. Tymczasem patrząc nawet na te kryteria włączenia i przykładowo na, na omawiany program wrzodziejącego zapalenia jelita grubego to ze względu na to, że już w pierwszych zdaniach pojawia się hasło “ciężka postać choroby” to ta terapia biologiczna w oczach niektórych rzeczywiście naprawdę postrzegana jako terapia ostatniego rzutu, wręcz terapia ratunkowa. Tymczasem dalej, tak jak też już Pan doktor już podkreślał jest choćby wspomniana ta skala Mayo powyżej 6 punktów i inne dalsze kryteria tak jakby troszkę dodefiniujecie co autor miał na myśli mówiąc, pisząc „ciężka postać”. Więc może jeszcze raz tak bardziej z ogólnego poziomu zajmijmy się tym profilem pacjenta i odpowiedzmy sobie na pytanie czy leczenie biologiczne w Polsce jest traktowane naprawdę jako taka terapia ostatniego rzutu?

Tomasz Romańczyk:
Przez część lekarzy niestety może być tak traktowana i to jest bardzo źle. Ponieważ no osiągamy sytuację taką, w której utrzymujemy pacjentów na leczeniu, którym niestety jest bardziej niebezpieczny dla pacjenta. Czyli przewlekła, nawet skuteczna sterydoterapia jest dużo bardziej niebezpieczna dla pacjenta niż włączenie jakiegokolwiek leczenia biologicznego. Swego czasu dawno, dawno temu leczenie biologiczne było traktowane jak terapia ratunkowa. Teraz już tak nie jest. Ja Państwu chce pokazać jaki pacjent się może kwalifikować do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, czyli taki, który ma więcej niż 6 punktów w skali całkowitej Mayo. Czyli to jest pacjent, który ma np. 3 do 4 stolców na dobę – to już ma 2 pkt. Ma w połowie stolców, które obserwuje w ciągu dnia mniej niż połowie ma krew i mamy obecność nadżerek, nie mamy owrzodzeń u tego pacjenta i według naszej oceny klinicznej ma lekką chorobę i on ma wtedy 6 punktów. On ma już sześć punktów. Jeśli byśmy ocenili, że on ma średnią aktywność choroby to już mamy tych punktów 7 i on się kwalifikuje do tego leczenia. I to nie powinniśmy tego traktować, że my damy, bo lubimy albo nie damy, bo nie lubimy. Nie powinniśmy czekać na bardzo ciężki rzut choroby, ponieważ wtedy osiągnięcie tej skuteczności tego leczenia jest stosunkowo niewielkie. Jeśli jednym słowem nie osiągamy skutecznej sterydoterapii lub nie umiemy wyjść z tej sterydoterapii lub istnieje konieczność ponawiania tej sterydoterapii bardzo często, to powinniśmy takiemu choremu taką terapię zaproponować. I to im szybciej tym lepiej, a nie czekając na ciężkie powikłania tejże terapii czy nie daj Panie Boże wystąpienie stanów, które będą wymagały interwencji chirurgicznej. Podobna sytuacja jest, jeśli chodzi o Leśniowskiego-Crohna, której też nie powinniśmy to traktować, terapii biologicznej nie powinniśmy traktować jako terapia ratunkowa. To są terapie, które powinny być dostępne u chorych, u których standardowy sposób postępowania dostępny dla wszystkich gastroenterologów w Polsce, czyli w tym wypadku sterydoterapia i leczenie tiopurynami jest klinicznie nieskuteczne, w pełni nieskuteczne. I nie możemy osiągnąć zakładanych celów leczenia, czyli osiągnięcia pełnej remisji klinicznej dla tej choroby.

Paulina Batóg:
Rozumiem. Czyli właśnie najważniejszy wniosek jest taki, że rzeczywiście w polskich warunkach wystarcza po prostu podążanie za tymi kryteriami, o których Pan doktor powiedział i takie włączenie jest jak najbardziej możliwe. Następna dobra informacja to taka, że rzeczywiście nie ma tak zwanych “białych plam”, jeśli chodzi o ośrodki i dostępność, bo w każdym województwie tych kilka ośrodków jest. Ale czy mimo to, proszę powiedzieć, jest jakaś zamknięta lista tych ośrodków, czy w międzyczasie na przestrzeni lat pojawiają się może kolejne? Jakie w ogóle kryteria musi spełniać ośrodek, żeby takie leczenie mógł prowadzić?

Tomasz Romańczyk:
De facto każdy ośrodek, który prowadzi są troszeczkę inne kryteria dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, troszeczkę inne dla choroby Leśniowskiego- Crohna ale powinien to być ośrodek, który dysponuje oddziałem gastrologicznym i poradnią gastrologiczną, to jest pierwsza rzecz podstawowa. Druga rzecz jest w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego powinien być zarejestrowany nawet niewielki, ale oddział chirurgiczny i ośrodki są wybierane przez NFZ na podstawie osobnego procesu kontraktowania, czyli one nie są wrzucone, jak gdyby w sieć tylko to są osobne kontraktowania tychże świadczeń. I nie wszystkie ośrodki gastrologiczne są włączone do tej formy terapii. I to wynika z indywidualnych decyzji często kierownictwa tychże ośrodków. Natomiast no w tym roku była przerwa między marcem a końcem września, ponieważ ustawy Covidowe uniemożliwiały ogłaszanie nowych konkursów, w związku z tym ta lista, która była aktualna na koniec marca tego roku jest aktualna do dnia dzisiejszego. Nie należy się raczej spodziewać, że w najbliższych tygodniach czy miesiącach jakieś nowe ośrodki dostaną możliwość włączenia się do tego programu. Natomiast w moim odczuciu jako również konsultanta regionalnego w dość dużym województwie, bo ponad 10 proc. populacji tego kraju mieszka w tym województwie, takich zapór administracyjnych włączania pacjentów istotnych nie ma. Mogą być zapory wynikające z sytuacji teraz Covidowej, prawda? Ponieważ no część tych ośrodków to są ośrodki zlokalizowane w szpitalach wielospecjalistycznych, któreż to szpitale są teraz bardziej inaczej troszeczkę sprofilowane i mają trochę inny profil pacjentów zgłaszających się do szpitala i część pacjentów niestety obawiając się o swój stan zdrowia może nie chcieć się zgłaszać do tychże placówek celem podjęcia leczenia. Tak jak powiedziałem to leczenie nie wymaga wielodniowej hospitalizacji. NFZ zresztą za takową nie płaci. Ci pacjenci powinni mieć wykonane badanie, żadne z tych badań nie wymaga hospitalizacji. Wszystkie te badania mogą być wykonane ambulatoryjne. Natomiast samo podanie leków, nawet jeśli to są leki podawane dożylnie, nawet z pewnym nadzorem jest to kwestia hospitalizacji kilkugodzinnej maksymalnie i powinniśmy prowadzić właśnie do powstania zespołów takich, które umożliwiałyby podawanie tychże leków nie w ramach jednodniowej hospitalizacji, czyli przejścia całej tej procedury i również zwiększenia ryzyka dla tych pacjentów kontaktu też z innymi pacjentami podejrzewanymi np. o Covid czy innymi pacjentami podejrzanych o inne choroby zakaźne, bo to nie tylko dotyczy Covidu, ale właśnie wydzielenia tych pacjentów i umożliwienia im podania leków w warunkach, które by te niebezpieczeństwo minimalizowały. Czyli praktycznie biorąc najlepiej bez jakiegokolwiek kontaktu z innymi pacjentami. Tak my staramy się robić, że po prostu rozkładamy tak terapie, żeby ten pacjent był w danym miejscu, w danym pokoju sam. Bez konieczności kontaktu z innymi pacjentami. I to jest właściwe postępowanie. Tak nawet te placówki, które mają ogromną liczbę uleczonych chorych myślę, że to jest kwestia organizacyjna do dopracowania takiego modelu, w którym można coś takiego zrobić.

Paulina Batóg:
Jednym słowem warte podkreślenia jest to, że nawet w obecnej, mocno specyficznej sytuacji Covidowej ta kontynuacja leczenia jest jak najbardziej ważna i na pewno każda placówka w jakiś sposób ma zorganizowane te odpowiednie kanały opieki nad pacjentem. Na stronach niektórych szpitali takie informacje można znaleźć. W związku z czym na pewno nie jest to powód, żeby przerywać leczenia, prawda?

Tomasz Romańczyk:
Absolutnie nie, absolutnie nie.

Paulina Batóg:
Dobrze, więc jeśli mówimy o włączaniu chorych, została wymieniona przez Pana doktora całkiem okazała liczba badań, które należy wykonać, aby chory mógł zostać zakwalifikowany do leczenia biologicznego. Przybliżmy sobie więc konkretną sytuację: jest lekarz POZ lub gastroenterolog, który prowadzi terapię chorego i decyduje o tym, że teraz jest już właśnie ten najwyższy czas o tym, żeby chory został zakwalifikowany do leczenia biologicznego. Pojawia się jednak problem, że dany ośrodek nie ma dostępu do programu lekowego na leczenie biologiczne i ten pacjent musi zostać przekierowany do innego ośrodka. Proszę powiedzieć, w tej sytuacji, w którym miejscu należałoby wykonać te badania, które kwalifikują chorego do leczenia?

Tomasz Romańczyk:
Tzn. ta lista badań wcale nie jest taka imponująca. Jest w większości przypadków proste badania. Ja chciałbym odwrócić pytanie. Na jakiej podstawie lekarz kierujący będzie miał pewność, że ma do czynienia z rzutem choroby a nie np. biegunką infekcyjną, która wikła normalny przebieg wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Czyli np. prawda w związku z tym badania posiewów stolca powinny być zrobione na poziomie POZ przy diagnostyce różnicowej biegunki jako podstawowego narzędzia diagnostycznego. Nie można rozpocząć leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego bez wykonania posiewu stolca, to jest po prostu jeden z podstawowych standardów wytycznych postępowania zresztą zawartych […] w tych wytycznych ECCO z 2017 roku. Jeśli to ma być przeszkoda do włączenia pacjenta to to coś tutaj jest, jest tu brak zrozumienia ze strony lekarzy prowadzących to leczenie. Czyli nie tylko ocena kliniczna, ona powinna być również oparta o ocenę zobiektywizowaną. Drugimi takimi badaniami, o którymi pani powiedziała, że to jest duży problem. Jedynym badaniem, które może być trudne do wykonania to może być quantiferon bądź próba tuberkulinowa. Tu się zgodzę, że dostępność tych prób jest trudna to nawet dla tych ośrodków, które prowadzą te leczenie a dostępność nie jest taka jaka powinna być. No i ewentualnie wykonanie badania endoskopowego. Ale prawda jest taka, że wszystkie te ośrodki, które prowadzą leczenie biologiczne i mają te zespoły, o których żeśmy wspominali na początku naszej rozmowy muszą mieć pracownie endoskopowe. Nie wyobrażam sobie, żeby był ośrodek prowadzący leczenie chorób zapalnych jelit bez posiadania własnej pracowni endoskopowej i własnych endoskopistów, którzy są w sposób właściwy w stanie ocenić stopień zaawansowania choroby. To jest praktycznie mówiąc niemożliwe.

Paulina Batóg:
A więc kolejny czynnik, który warto, że trochę tutaj odczarowaliśmy, myślę, bo wiem że same relacje pacjentów bywają w tym temacie po prostu bardzo skrajne i jeśli  przeczyta się chociażby jakieś fora, to widać w nich, że z doświadczeń niektórych pacjentów ten  proces przebiega bardzo sprawnie, ale  ja myślę, że zwłaszcza w zakresie dzielenia się własnymi doświadczeniami to widać, że często też podnoszone jest najgłośniej te kwestie gdzie ten dostęp do leczenia biologicznego jest utrudniony, ale tak jak tu powiedzieliśmy naprawdę należy przyjąć, że dostęp do leczenia biologicznego jest jak najbardziej możliwy i pacjenci powinni czerpać z tego jak najwięcej.

Panie doktorze, pozostaje mi serdecznie podziękować za poświęcony czas i podzielenie się z nami w tak interesujący i przystępny sposób swoją wiedzą. Słuchaczy natomiast zachęcam do wysłuchania pozostałych rozmów, jeśli nie mieli jeszcze takiej okazji. Jeśli ktoś z Państwa ma propozycję gości czy też tematów to zwracamy się z prośbą o kontakt mailowy podany w opisie odcinka lub poprzez fanpage J-elita na Facebooku.

Dziękuję panie doktorze, dziękuje wszystkim.

Tomasz Romańczyk:
Bardzo dziękuję Pani, dziękuję Państwu. Do widzenia.

 

 

C-ANPROM/PL/ENTY/0174; C-ANPROM/PL/ENTY/0175